Definition Pasuporn Po-ngernnak ห วข อบรรยาย. Innate and Adaptive Immunity 05/02/57

Transcription

1 หล กการเก ดโรคในระบบ ภ มค ม ก น (Immunopathology) Definition Immunity = exempt from suffering, especially suffering from infectious diseases Immunocompetence = ภ มต า นทานปกต Immunocompromise = ภ มต า นทานบกพร อง พญ. พส พร โพธ เง นนาค ภาคว ชาพยาธ ว ทยา คณะแพทยศาสตร มหาว ทยาล ยนเรศวร ล กษณะท ว ไปของระบบภ มค ม ก น สารส อ เคม และเซลล ทเ ก ย วข องในระบบภ มค ม ก น การตอบสนองในระบบภ มค ม ก น การตอบสนองท ผ ดปกต ของระบบภ ม ค มก น ภาวะพร องทางภ มค ม ก น (Immunodeficiency) ภาวะภ มไ วเก น (Hypersensitivity) ภาวะแพ ภ ม ตนเอง (Autoimmune disease), SLE การปฏ เสธอว ยวะท ไ ด รบ การปล กถ าย (Graft rejection) Innate and Adaptive Immunity Innate Immunity (natural-, native- ) ห วข อบรรยาย 10 ก มภาพ นธ 2557 First line of defense Always ready to prevent and eradicate infection Non-specific Adaptive Immunity (acquired-, specific- ) Develops later after exposure to microbes More powerful in combating infections Specific 1

2 Adaptive Immunity Mainly consists of lymphocytes and their products, including antibodies Cell-mediated (cellular) immunity (T cell) Defense against intracellular microbes Humoral immunity (Antibody) Defense against extracellular microbes and their toxins The principal mechanisms of innate immunity and adaptive immunity. NK, natural killer. Innate Immunity Epithelial barriers : block entry of microbes Downloaded from: Robbins Basic Pathology 9E (on 26 November 2012) 2012 Elsevier Phagocytes: Neutrophil, Macrophage Microbes are internalized and destroyed by reactive oxygen, hydrolytic enzymes, resulting in inflammation. Dendritic cells, natural killer (NK) cells : anti-viral defense Complement proteins: most important plasma proteins of the innate immunity Lung surfactant, respiratory epithelium, mucus, cilia, cough reflex Hydrochloric acid (HCl), GI epithelium Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 2 June :29 AM) 2007 Elsevier 2

3 ล กษณะท วไปของระบบภ ม ค มก น สารส อ เคม และเซลล ทเ ก ย วข องในระบบภ มค ม ก น การตอบสนองในระบบภ มค ม ก น การตอบสนองท ผ ด ปกต ของระบบภ มค ม ก น ภาวะพร องทางภ ม ค มก น (Immunodeficiency) ภาวะภ มไ วเก น (Hypersensitivity) ภาวะแพ ภ ม ตนเอง (Autoimmune disease), SLE การปฏ เสธอว ยวะท ไ ด รบ การปล กถ าย (Graft rejection) Lymphocytes Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease 8th (on 26 Nov 2012) Copyright 2012 Elsevier Inc Cells and Tissues of the Immune System The principal classes of lymphocytes and their functions in adaptive immunity ห วข อบรรยาย B Lymphocytes Lymphocyte B Lymphocytes T Lymphocytes Natural Killer Cells Coloured scanning electron micrograph (SEM) of B lymphocyte Lymphoid Tissues Plasma cell Antigen Presenting Cells Dendritic Cells Macrophage 3

4 Bone marrow derived, or B cells T lymphocytes B Lymphocytes 10-20% in circulating blood, bone marrow, lymph nodes, spleen, tonsils, GI tract After stimulation, B cells form plasma cells that secrete immunoglobulins (antibody) 5 basic Immunoglobulins isotypes: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD Scanning electron micrograph of a T-lymphocyte Recognize antigen via monomeric surface IgM, B-cell receptor (BCR) T Lymphocytes Thymus-derived, or T cells Constitute 60-70% of the lymphocytes in circulating blood, also in lymphoid organs Recognized a unique processed peptide fragment by T-cell receptor (TCR) Downloaded from: Robbins Basic Pathology 9E (on 26 November 2012) 2012 Elsevier B cell receptor complex is composed of membrane IgM and the associated signaling proteins Igα and Igβ. CD21 is a receptor for a complement component that promotes B cell activation. Ig, immunoglobulin; MHC, major histocompatibilty complex TCR (>95%) is a protein heterodimer of disulfidelink alpha- and beta- chains, complex with CD3 molecule 4

5 CD4+ T cells helper T cells (TH1 & TH2) Bind to class II MHC molecules on selected APCs Secrete several cytokines (IL-2, IFN-alpha) Proliferation and activation of other molecules (macrophages, NK cells, cytotoxic T cells) Major Histocompatibility Complex (MHC) เป นระบบของ membrane protein ท ม ค วามหลากหลายมากในหม ประชากร (polymorphism) ม บทบาทส าค ญในการปล กถ ายอว ยวะ และการปฏ เสธอว ยวะท ป ล กถ าย (Graft rejection) T Lymphocytes MHC ส าหร บในมน ษย อาจเร ยกว า human leukocytes antigens (HLA) ซ ง เป น antigen ท จ า เพาะส าหร บแต ละคน CD8+ T cells cytotoxic T cells (TC1 & TC2) Bind to class I MHC molecules Directly killing virus-infected or tumor cells Human leukocyte antigen (HLA) To bind peptide fragments of foreign proteins for presentation to appropriate antigen specific T cells Most important MHC genes clustered on chromosome 6, highly polymorphic MHC gene products fall into 3 categories: Class I MHC Class II MHC Class III proteins (complement, TNF, lymphotoxin) T-cell receptor (TCR) complex and other molecules involved in T-cell activation Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease 8th (on 26 Nov 2012) Copyright 2012 Elsevier Inc Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 2 June 2009 ) 5

6 Human leukocyte antigen (HLA) Class I MHC molecules Class II MHC molecules Encoded by HLA-A, -B, -C gene loci Encoded by HLA-DP, -DQ, -DR gene loci Are expressed on all nucleated cells and platelets Cells normally expressing MHC II are APCs (monocyte, macrophage, dendritic cell), and B cells MHC I molecules bind to peptide derived from proteins synthesized within the cells (viral antigens) Bind to peptides derived from proteins synthesized outside the cell (extracellular microbes, soluble proteins) CD8+ cytotoxic T cells can recognize viral peptide only if presented with MHC I molecule, Class I MHC restricted The human leukocyte antigen (HLA) complex and the structure of HLA molecules CD4+ helper T cells can recognize peptide only if presented with MHC II molecule, Class II MHC restricted โมเลก ล MHC class I จะแสดงอย บ นผ วเซลล ทม น ว เคล ยสท กเซลล และ เกล ดเล อด ควบค มด วยย น locus A, B และ C เพ อ ก าหนดการสร าง HLA-A, HLA-B และ HLA-C ตามล าด บ โมเลก ล MHC class II จะแสดงอย เ ฉพาะบนผ ว APC ค อ macrophage, dendritic cell และ B cell ควบค มด วย locus D ซ งแบ งได อ กเป น 3 บร เวณย อย ค อ DP, DQ และ DR เพ อ ก าหนดการสร าง HLA-DP, HLA-DQ และ HLA-DR ตามล าด บ Natural Killer Cells (NK cells) 10-15% of peripheral blood lymphocytes Human leukocyte antigen (HLA) Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease 8th (on 26 Nov 2012) Copyright 2012 Elsevier Inc large granular lymphocytes Contain abundant granules and able to lyse a variety of tumor cells, virally infected cells, and some normal cells without previous sensitization (innate immunity) Recognize self class I MHC molecules, inhibit lysis of normal nucleated cells 6

7 The functional activity of NK cells is regulated by a balance between signals from activating and inhibitory receptors Cells with dendritic morphology (fine dendritic cytoplasmic processes) Function as as Antigen Presenting Cell (APC), express MHC class II molecules Dendritic cells showing the prominent surface projections Activating and inhibitory receptors of natural killer (NK) cells หมายถ ง dendritic cells, macrophage, B lymphocyte, Langerhans cell และ endothelial cell ท าหน าท น า เสนอ processed peptide antigen ให T cell บางคร ง antigen ก สามารถส งให กบ T cell ได โดยไม อาศ ย antigen presenting cell ในกรณ ทเ ซลล นน แสดง antigen ท แ ปลกปลอมบนผ ว เซลล ทม histocompatibility molecule อย แ ล ว Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease 8th (on 26 Nov 2012) Copyright 2012 Elsevier Inc Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease 8th (on 26 Nov 2012) Copyright 2012 Elsevier Inc Antigen presenting cell (APC) Dendritic Cells 2 types of Dendritic Cells Interdigitating dendritic cells Follicular dendritic cell or just dendritic cells Reside in and under epithelia To capture and present antigens to T cells Example: Langerhans cell of epidermis present in the germinal centers of lymphoid follicles in the spleen and lymph nodes Display antigens to activated B lymphocytes Promote 2nd antibody response but not involved in capturing antigens for display to T cells Langerhans cells in the epidermis (stained blue using an immunohistochemical method) Natural Killer Cells (NK cells) Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease 8th (on 26 Nov 2012) Copyright 2012 Elsevier Inc 7

8 Monocyte และ macrophage พ ฒนามาจากเซลล ตน ก าเน ดในไขกระด ก (myeloid lineage) monocyte ท พ บในกระแสเล อดม ประมาณ 5 % ของเม ดเล อดขาว ท ง หมด monocyte จะอย ใ นกระแสเล อดประมาณ 3 ว น ก อนท จ ะเข าส เ น อ เย อ และกลายเป น macrophage In Bone marrow In blood Macrophage macrophage ม หน าท ห ล งสาร Cytokine ต าง ๆ หลายชน ด เช น IL-1, IL-6, IL-12 Monocyte and macrophage tumor necrosis factor (TNF ) cytokine เหล าน ท าให เก ดการอ กเสบ ข น และกระต นการท างานของเม ด เล อดขาวต วอ น เช น neutrophil และ lymphocyte In tissue การ phagocytosis ของ macrophage น น คล ายก บ neutrophil ต างก นเพ ยง neutrophil น น ม อาย สน กว าและ ม กตายในระหว างต อส ก บ การต ดเช อ ส วน macrophage น น ม อาย อย น านเป นเด อนหร อหลายป และสามารถ เคล อ นย ายเข าออกจากเน อ เย อ ได ท าให macrophage ม ความสามารถในการย อย microorganism ได มากกว า neutrophil ประมาณ 10 เท า Macrophage Macrophage กระต น ให เก ดการตอบสนองแบบ cell-mediated โดยเฉพาะ delayed-type hypersensitivity reaction (type IV) Macrophage Chronic inflammatory cells โดยเม อจ บก นและย อย antigen และจะส งให กบ T cell โดยผ านทาง MHC class II จากน น T cell จะตอบสนองโดยการเพ ม จ านวน จาก สารท macrophage หล งออกมา (macrophage derived monokines) ยกต วอย างเช น IL-1 ท ห ล ง จาก macrophage ช วยเพ ม IL-2 receptor ของ T cell ท าให มก ารเพ ม จ านวน ของ T cell มากข น 8

9 Multinucleated Giant Cells ค ณสมบ ตท ว ไปของ cytokine 1. Cytokine ชน ดเด ยวก น อาจสร างจากเซลล หลายชน ด เช น IL-1 สร างจาก เซลล เม ดเล อดขาว เซลล เย อ บ หลอดเล อดและ fibroblast 2. Cytokine ม การท างานแบบ Pleiotropic ค อ cytokine ชน ดหน ง อาจออกฤทธ ได หลายอย างในเซลล ทต า งก น เช น IL-2 ม ฤทธ ใ ห T cell เจร ญเต บโตและ ย งออกฤทธ ต อ B cell ให เต บโตและเปล ย นแปลง นอกจากน พ บว า cytokine ต างชน ดก นสามารถออกฤทธ เ หม อนก น หร อคาบเก ย วก นได เร ยกค ณสมบ ตน ว า Redundant Foreign body type The nuclei are arranged in a disorganized manner & Langhans type The nuclei are arranged on the border Cytokines low molecular weight polypeptides (10-40 kd) Secreted by lymphocytes, effector cells, APCs Mediate their effects by binding to specific, high-affinity receptors on their target cells ค ณสมบ ตท ว ไปของ cytokine 3. Cytokines ออกฤทธ ได 3 แบบ ค อ Autocrine effect : IL-2 ท ส ร างจาก T cell สามารถกระต น การ เจร ญเต บโตของต วเองได Paracrine effect : IL-7 ท สร างจากไขกระด ก และเซลล ค าจ น ในต อม thymus ม ฤทธ ท า ให เซลล ตน ก าเน ดของ B cell ในไขกระด กและ เซลล ตน ก าเน ดของ T cell ในต อม thymus เจร ญเต บโตได ตามล าด บ Endocrine effect: IL-1 และ TNF ท อ อกฤทธ ใ ห เก ดไข ในระยะการอ กเสบ เฉ ยบพล น 9

10 ห วข อบรรยาย Lymphoid tissues The tissues of the immune system consist of Generative (also called primary, or central) lymphoid organs Thymus and bone marrow T and B lymphocytes mature and become competent to respond to antigens Peripheral (or secondary) lymphoid organs lymph nodes, spleen, and the mucosal and cutaneous lymphoid tissues adaptive immune responses to microbes are initiated 4. Cytokine ออกฤทธ ต อเซลล เป าหมายก ต อเม อม receptor ท จ า เพาะ เท าน น - IL-2 จะกระต น การท างานของ T cell ได ก ต อเม อจ บก บ IL-2 receptor เท าน น ด งน น antibody ท จ า เพาะต อ IL-2 receptor สามารถป ดก น IL-2 receptor และป องก นการท างานท ไ ม พง ประสงค ของ T-cell ได ล กษณะท วไปของระบบภ ม ค มก น สารส อเคม และเซลล ท เก ยวข องในระบบภ ม ค มก น การตอบสนองในระบบภ ม ค มก น การตอบสนองท ผ ดปกต ของระบบภ ม ค มก น ภาวะพร องทางภ มค ม ก น (Immunodeficiency) ภาวะภ มไ วเก น (Hypersensitivity) ภาวะแพ ภม ต นเอง (Autoimmune disease), SLE การปฏ เสธอว ยวะท ไ ด รบ การปล กถ าย (Graft rejection) Normal Immune Response Innate immunity ค ณสมบ ตท ว ไปของ cytokine First line of defense Adaptive immunity (T and B lymphocytes) Antigen recognition Lymphocyte activation Antigen elimination (effector phase) Decline (homeostasis) Memory cells 10

11 Humoral immunity Activation of B Lymphocytes and Elimination of Extracellular Microbes Figure 5-5 Adaptive immune responses consist of sequential phases: recognition of antigen by specific lymphocytes, activation of lymphocytes (consisting of their proliferation and differentiation into effector cells), and the effector phase (elimination of antigen). The response declines as antigen is eliminated, and most of the antigen-stimulated lymphocytes die by apoptosis. The antigen-specific cells that survive are responsible for memory. The duration of each phase may vary in different immune responses. The y-axis represents an arbitrary measure of the magnitude of the response. These principles apply to humoral immunity (mediated by B lymphocytes) and cell-mediated immunity (mediated by T lymphocytes). Downloaded from: StudentConsult (on 2 December :50 PM) Cell mediated immunity Activation of T Lymphocytes and Elimination of Cell-Associated Microbes ห วข อบรรยาย ล กษณะท ว ไปของระบบภ มค ม ก น สารส อ เคม และเซลล ทเ ก ย วข องในระบบภ มค ม ก น การตอบสนองในระบบภ มค ม ก น การตอบสนองท ผ ดปกต ของระบบภ ม ค มก น ภาวะพร องทางภ มค ม ก น (Immunodeficiency) ภาวะภ มไ วเก น (Hypersensitivity) ภาวะแพ ภ ม ตนเอง (Autoimmune disease), SLE การปฏ เสธอว ยวะท ไ ด รบ การปล กถ าย (Graft rejection) 2005 Elsevier 11

12 X-Linked Agammaglobulinemia: Bruton Disease (without mature B lymphocytes and plasma cells) DiGeorge syndrome (Cell-mediated, T cells abnormality, abnormal thymus) Severe Combined Immunodeficiency (SCID),AR (Both T and B lymphocytes are affected, Bubble boy) Secondary immunodeficiencies โรคภ ม ค มก นบกพร องท เก ดข นภายหล ง Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) เป นโรคเร อ ร งท ม ค วามร นแรงถ งตายได สาเหต เก ดจาก human immunodeficiency virus (HIV) 1 และ 2 โดยอาการของโรคค อ ความ บกพร องทางภ มค ม ก นโดยเฉพาะ cellular immunity ผ ป ว ยส วนใหญ ตด เช อ HIV-1 ซ ง ในระยะต อมาจะพบการต ดเช อ ฉวยโอกาส ล กษณะเด น ของโรคค อเช อ HIV เข าไปใน CD4+ (helper) T lymphocyte ท าให เซลล ถ กท าลายและม จา นวนลดลงจนเก ดความบกพร องของภ ม ค มก น เป น ผลท าให ผป ว ยเส ยช ว ตจากการต ดเช อฉวยโอกาส นอกจากน โ รคเอดส ย งม ความเก ยวข องก บมะเร งต อมน าเหล องและ Kaposi sarcoma Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), CD4+ T-cell affected Primary immunodeficiencies พยาธ ก าเน ดของโรคเอดส เช อ โรคท เ ป นสาเหต ของโรคเอดส คอ HIV-1 ซ งเป น enveloped RNA retrovirus ท ม reverse transcriptase อย ภายใน ส วน ของ RNA core ถ กคล มด วย phospholipid สองช นท ม glycoprotein อย ภายในโดยเฉพาะ gp120 และ gp41 แม วา HIV-1 จะสามารถต ดเช อในเซลล ต างๆ เช น B lymphocyte macrophage glial cell และเซลล เย อบ ผน งล าไส ได ก ตาม แต เซลล เป าหมายค อ CD4+ T lymphocyteซ งม ผลท าให จ านวน CD4+ lymphocyte ลดลงเป นอย างมาก Structure of HIV Entry of HIV into host cells Immunodeficiency Diseases 12

13 วงจรช วต 3. Integration : HIV DNA สายค ท ถ ก สร างข น ใหม เข าส น ว เคล ยสของ เซลล เป าหมายท ซ ง เช อ HIV ใช เอนไซม integrase แทรก HIV DNA เข าไปใน DNA ของเซลล เป าหมายรวมเร ยกว า provirus ซ ง provirus เหล าน จ ะคงอย โ ดยไม มก ารสร างเช อ HIV เพ ม เป นเวลาหลายป 4. Transcription : เม อ เซลล เป าหมายได รบ ส ญญาณให ทา งาน provirus จะใช เอนไซม ของเซลล เป าหมายท ช อ ว า RNA polymerase เพ อ สร าง สารพ นธ กรรมของ HIV และ messenger RNA (mrna) ซ ง mrna เหล าน ใ ช เป นต นแบบในการสร างโปรต นสายยาวของเช อ HIV 5. Assembly : เช อ HIV ม เอนไซม protease ใช ในการต ดโปรต นสายยาว ของเช อ HIV ให สน ลง จากน น โปรต นสายส น เหล าน จ ะมารวมต วก นอ ก คร ง เพ อ สร างสารพ นธ กรรม HIV RNA และเก ดเป นเช อ HIV ต วใหม ข นมา 6. Budding : เช อไวร สต วใหม ท เก ดข นจะถ กด นออกมานอกเซลล เป าหมาย โดยม สารไกลโคโปรต นเป น outer envelop ของเช อ ซ ง สารไกลโคโปรต น น จ า เป นในการใช ยด เกาะก บ CD4 และ co-receptor ของเซลล เป าหมาย เซลล ใหม ตอ ไป Pathogenesis of HIV infection 1. Initially, HIV infects T cells and macrophages directly or is carried to these cells by Langerhans cells. วงจรช วต 1. Binding and fusion : เช อ HIV เร ม ต นวงจรช วต ด วยการย ดเกาะก บ CD4 recepter และ co-receptors บนผ วของ CD4+ T lymphocyte จากน น เช อ ไวร สจะแทรกเข าส เ ซลล และปล อยสารพ นธ กรรม RNA ของเช อ เข าไปในเซลล เป าหมาย 2. Reverse transcription : เช อ HIV ใช เอนไซม reverse transcriptase เพ อ เปล ย น HIV RNA สายเด ย วให เป น HIV DNA สายค วงจรช วต 2. Viral replication in the regional lymph nodes leads to viremia and widespread seeding of lymphoid tissue. 3. The viremia is controlled by the host immune response (not shown), and the patient then enters a phase of clinical latency. 4. viral replication in both T cells and macrophages continues unabated. There continues a gradual erosion of CD4+ cells by productive infection (or other mechanisms, not shown). 5. Ultimately, CD4+ cell numbers decline and the patient develops clinical symptoms of fullblown AIDS. 13

14 Type I Hypersensitivity Type Immune Mechanisms Immediate hypersensitivity Production of IgE antibody immediate release of vasoactive amines and other mediators from mast cells; later recruitment of inflammatory cells Histopathologic Lesions Prototypical Disorders Vascular dilation, edema, smooth muscle contraction, mucus production, tissue injury, inflammation Anaphylaxis; allergies; bronchial asthma (atopic forms) ภาวะภ มไ วเก น = Hypersensitivity Reactions (4 types) Type I : Allergy and Anaphylaxis (IgE mast cell/basophil) Type II : Antibody Dependent (IgG/IgM membrane/tissue antigen) Type III : Immune Complex Mediated (antigen antibody complex) Type IV : Cell Mediated (T lymphocytes APCs) Type I Hypersensitivity Action Mast cell Mediators Vasodilation, increased vascular permeability Histamine PAF Leukotrienes C4, D4, E4 Neutral proteases that activate complement and kinins Prostaglandin D2 Smooth muscle spasm Leukotrienes C4, D4, E4 Histamine Prostaglandins PAF Cellular infiltration Cytokines (e.g., chemokines, TNF) Leukotriene B4 Eosinophil and neutrophil chemotactic factors (not defined biochemically) Hypersensitivity reactions Figure 5-34 Clinical course of HIV infection. During the early period after primary infection, there is widespread dissemination of virus and a sharp decrease in the number of CD4+ T cells in peripheral blood. An immune response to HIV ensues, with a decrease in viremia followed by a prolonged period of clinical latency. During this period, viral replication continues. The CD4+ T-cell count gradually decreases during the subsequent years, until it reaches a critical level below which there is a substantial risk of opportunistic diseases. (Redrawn from Fauci AS, Lane I-IC: Human immunodeficiency virus disease: AIDS and related conditions. In Fauci AS, et al (eds): Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed. New York, McGraw-Hill, 1997, p Reproduced with permission of The McGrawHill Companies.) 2005 Elsevier :14 AM) Downloaded from: StudentConsult (on 3 December 14

15 Immune Mechanisms Antibody-mediated hypersensitivity Production of IgG, IgM binds to antigen on target cell or tissue phagocytosis or lysis of target cell by activated complement or Fc receptors; recruitment of leukocytes Histopathologic Lesions Prototypical Disorders Phagocytosis and lysis of cells; inflammation; in some diseases, functional derangements without cell or tissue injury Autoimmune hemolytic anemia; Goodpasture syndrome Type II Hypersensitivity Compatibility B Antigen B Anti-A B, O A, AB AB Antigen A, B No antibody A, B, AB, O Yes No Yes No Yes O No antigen Anti-A, Anti-B O A, B, AB Yes No A, O B, AB Type II Hypersensitivity Downloaded from: Robbins Basic Pathology 9E (on 26 November 2012) 2012 Elsevier e.g. Transfusion reactions, autoimmune hemolytic anemia Blood gr. received Type ABO Blood group compatibility Blood Antigen group Antibody A Antigen A Anti-B Type II Hypersensitivity Downloaded from: Robbins Basic Pathology 9E (on 26 November 2012) 2012 Elsevier e.g. Glomerulonephritis, Vasculitis, Goodpasture syndrome ANCA-vasculitis Goodpasture's Syndrome 15

16 Type III Hypersensitivity Type II Hypersensitivity Immune complex disease: The sequential phases in the induction of systemic immune complex-mediated. divided into three phases: (1) formation of antigen-antibody complexes in the circulation (2) deposition of the immune complexes in various tissues (3) an inflammatory reaction in various sites throughout the body Downloaded from: Robbins Basic Pathology 9E (on 26 November 2012) 2012 Elsevier Type III Hypersensitivity Type Immune Mechanisms Immune complex-mediated hypersensitivity Deposition of antigen-antibody complexes complement activation recruitment of leukocytes by complement products and Fc receptors release of enzymes and other toxic molecules Histopathologic Lesions Prototypical Disorders Inflammation, necrotizing vasculitis (fibrinoid necrosis) Systemic lupus erythematosus; some forms of glomerulonephritis; serum sickness; Arthus reaction Type III Hypersensitivity Serum sickness typically occurs 7-21 days after exposure to exogenous proteins or chemical Myasthenia gravis Grave s disease effectiveness.html Systemic Lupus Erythematosus (SLE) 16

17 Type Immune Mechanisms Cell-mediated hypersensitivity Activated T lymphocytes (1) release of cytokines, inflammation and macrophage activation; (2) T cell-mediated cytotoxicity Histopathologic Lesions Prototypical Disorders Perivascular cellular infiltrates; edema; granuloma formation; cell destruction Contact dermatitis; multiple sclerosis; type 1 diabetes; tuberculosis Type IV Hypersensitivity Downloaded from: Robbins Basic Pathology 9E (on 26 November 2012) 2012 Elsevier Mechanisms of T cell-mediated (type IV) hypersensitivity reactions In cytokine-mediated inflammatory reactions, CD4+ T cells respond to tissue antigens by secreting cytokines that stimulate inflammation and activate phagocytes, leading to tissue injury. Type IV Hypersensitivity e.g. Tuberculin reaction, contact dermatitis, granulomatous inflammation Mediated by specifically sensitized T cell Delayed-type hypersensitivity Initiated by CD4+ T cells and macrophage recruitment as major effector cells Tuberculin reaction, contact dermatitis, granulomatous inflammation Delayed-type hypersensitivity reaction in the skin. Perivascular accumulation ("cuffing") of mononuclear inflammatory cells (lymphocytes and macrophages), with associated dermal edema and fibrin deposition. Direct cell cytotoxicity Mediated by CD8+ T cells Intracellular infection (virus), tumor immunity, graft rejection Downloaded from: Robbins Basic Pathology 9E (on 26 November 2012) 2012 Elsevier Mechanisms of T cell-mediated (type IV) hypersensitivity reactions In some diseases, CD8+ CTLs directly kill tissue cells. APC, antigenpresenting cell; CTLs, cytotoxic T lymphocytes e.g. Intracellular infection (virus), tumor immunity, graft rejection 17

18 Immunologic self-tolerance: The principal mechanisms of central and peripheral self-tolerance in T and B cells Diseases of Immunity Autoimmune Diseases Systemic Lupus Erythematosus (SLE) Rheumatoid arthritis (RA) Sjögren Syndrome หมายถ ง ภาวะภ ม ค มก นต อต านเซลล ต วเอง เก ดจากความบกพร องใน การควบค มจ านวนของ autoantibodies หร อ ความผ ดปกต ของ cell cell recognition Autoantibodies ทฤษฎ การเก ดโรค autoimmune 1. Sequestered Antigen Tissue antigen ท พ บอย ใ นเซลล และจะแสดงออกมาก ต อเม อม การบาดเจ บของเน อเย อเม อ antigen เข าส กระแสเล อด จะเก ดการ กระต นระบบภ ม ค มก นได ต วอย างเช น antibodies ต อเช ออส จ, lens tissue และ myelin ซ ง แม วา จะม การสร าง autoantibodies ต อ sequestered antigen แต พบว าท าให เก ดโรคได นอ ย โรค Autoimmune Scleroderma Polymyositis / Dermatomyositis Self and Non-Self Recognition 18

19 ทฤษฎ การเก ดโรค autoimmune 3. Polyclonal B cell Activation กลไกน อ ธ บายได ดว ย B lymphocyte ถ กกระต น โดยตรงจาก โมเลก ลใหญ ทม ห ลาย ๆ antigen เช น ผน งเซลล แบคท เร ย และไวร ส ม หล กฐานบางอย างท บ อกว าการเก ด autoantibodies เก ย วข องก บการ กระต น B cell ให สร าง antibodies ท ห ลากหลายชน ด เช น พบในผ ป ว ย rheumatoid arthritis ท ม ก ารสร าง rheumatoid factor และผ ป ว ย SLE ท สร าง anti DNA antibodies ม ประว ตก ารต ดเช อ แบคท เร ย PATHOGENESIS OF AUTOIMMUNITY Autoimmunity arises from the inheritance of susceptibility genes that may interfere with selftolerance, in association with environmental triggers (infection, tissue injury, inflammation) that alter the display of self antigens, promote lymphocyte entry into tissues, and enhance the activation of self-reactive lymphocytes. โรค Systemic lupus erythematosus (SLE) เป นต วอย างของโรค autoimmune เป นโรคเร อ ร งท เ ก ย วข องก บหลาย อว ยวะ เช น ไต, ข อ และผ วหน ง โดย autoantibodies ท เ ก ดข น เก ย วข อง ก บ self antigen หลายอย าง เช น 1. โปรต นในพลาสมา (complement component และ clotting factors) 2. antigen บนผ วเซลล ของ lymphocyte neutrophil เกร ดเล อด และเม ด เล อดแดง 3. ไซโตพลาสซ ม เช น microfilament, microtubule, lysosome, ribosome และ RNA 4. nuclear DNA, ribonucleoprotein และ histones 2. Abnormal T cell function พบว า T cell อาจม ความเก ย วข องก บ antibodies ท ต อ ต านส ง แปลกปลอม แต ม ปฏ ก ร ยาก บ antigen ของอว ยวะในร างกายต วเองได ยกต วอย างเช น โรคห วใจ rheumatic ม antibodies ต อเช อ streptococcus sp. ท าปฏ กร ย าข าม (cross reaction) มาท antigen ของกล ามเน อ ห วใจ โดยขบวนการท เ ร ยกว า biologic mimicry ทฤษฎ การเก ดโรค autoimmune 19

20 antinuclear antibodies (ANA) antibody ต อ double stranded DNA และ Sm antigen Model for the pathogenesis of systemic lupus erythematosus Genetic susceptibility and exposure result in failure of self-tolerance and persistence of nuclear antigens. Autoantibodies serve to internalize nuclear components, which engage TLRs and stimulate IFN production. IFN may stimulate B and T cell responses to the nuclear antigens. สาเหต ของ SLE น น ย งไม เห นช ดเจน ล กษณะเด นของโรคค อ ม autoantibodies จ านวนมาก โดยเฉพาะ antinuclear antibodies ซ งม ผลท าให กลไกปกต ของ ระบบภ มค ม ก นเส ยไป และเก ย วข องก บหลายป จจ ย เช น 1. Hormonal factor พบว า 90% พบในหญ งอาย ป และพบว าโรค autoimmune ท กโรคพบในหญ งมากกว าชายอย างช ดเจน 2. Genetic factor พบว าผ ป ว ย autoimmune ม ความเก ยวข องก บระบบ MHC เช น ในกรณ ของโรค SLE เก ยวข องก บ DR2 และ DR3 3. Type III hypersensitivity ม สาเหต ทเ ช อ ได วา การบาดเจ บของเน อ เย อ ในผ ป ว ย lupus เก ดจาก immune complex ท เก ดจากการต อต านต วเอง โดยเฉพาะต อ DNA ซ ง Ab เหล าน ไ ม ได ทา อ นตรายต อเซลล โดยตรง แต เก ดจาก antigen antibody complex ท เ ก ดในกระแสเล อด และย ดเกาะท เน อเย อ แล วท า ให เก ดการบาดเจ บในล กษณะต าง ๆ เช น vasculitis, synovitis และ glomerulonephritis (กรวยไตอ กเสบ) จากเหต ผลด งกล าว โรค SLE จ ง จ ดเป นต วอย างของ type III hypersensitivity reaction พยาธ ก าเน ด ส าหร บ autoantibudiesท ส า ค ญท ส ด ในการว นจ ฉ ยโรคน ค อ SLE โรค Systemic Lupus Erythematosus (SLE) 20

21 Immune recognition of Allografts Histocompatibility antigen (HLA, MHC) เป นโมเลก ลส าค ญท ท า ให เก ด การปฏ เสธอว ยวะท ป ล กถ าย (Rejection of Transplants) โดยกลไกผ าน ทางระบบท ง Humoral (plasma cell-ab) และ Cell mediated immunity (T lymphocytes-apcs) Host-Versus-Graft Reaction ล กษณะทางพยาธ ของ graft rejection เห นได ชด เจนในกรณ ของการเปล ย นถ ายไต ชน ดของ rejection แบ งตามระยะเวลาได เป น 3 ชน ดด งต อไปน Rejection of transplants 1. Hyperacute Rejection เป นการเก ดปฏ กร ย าภายในไม กน าท ถง หลายช ว โมงหล งการเปล ย นถ ายอว ยวะ ล กษณะทางคล นก ค อป สสาวะน อยลงอย างกระท นห นพร อมๆก บม ไข และปวดบร เวณ ไต ซ ง ในกรณ นต อ งร บผ าต ดเอาไตน น ออกอย างรวดเร ว (เก ดจาก antibody ท ม อ ย แ ล ว ในกระแสเล อดท าปฏ กร ย าก บเน อ เย อ ของอว ยวะท ป ล กถ าย) 2. Acute Rejection Host-Versus-Graft Reaction 3. Chronic Rejection Recognition & rejection of allografts เก ดข น ภายในไม กส ป ดาห หร อเด อนหล งการเปล ย นอว ยวะ ล กษณะทางคล นก ค อ พบ azotemia และป สสาวะน อยลงอย างเฉ ยบพล นซ ง อาจม ไข หร อปวดท ไ ตร วม ด วย (ท ง Humoral และ Cell-mediated immunity ม บทบาทในการเก ดโรค) เก ดข นได หล งการเปล ยนไตเป นเวลาหลายเด อนหร อหลายป ล กษณะทางคล นก ค อ ค อยๆม การเพ มของ azotemia ความด นโลห ต และน า หน กต ว และม ปส สาวะออกน อยลงเร อ ยๆ 21

22 การเปล ย นถ ายไขกระด กไปย งผ ป ว ยท ม ไ ขกระด กบกพร องหร อ ภ มค ม ก นต า อาจท าให เก ดภาวะ graft versus host disease(gvd) ได กรณ นเ ก ดจาก lymphocyte ท ต ด ไปก บไขกระด กเป นต วท าอ นตรายต อ เน อเย อของผ ร บอว ยวะ ส วนกรณ ของผ ป วยท ภ ม ค มก นบกพร องเก ดข นได จากการร บเล อดท ม lymphocyte ท ม HLA ท เ ข าก นไม ได กบ ผ ป ว ย ร กษาโดยการให ยากดภ ม ค มก น References ส ภรณ พงศะบ ตร, บรรณาธ การ, ต าราพยาธ ว ทยาท วไป., ภาคว ชาพยาธ วท ยาและน ตเ วช ศาสตร, โกลบอลพร นท, 2551, หน า Graft-Versus-Host Reaction Vinay Kumar, Abul K. Abbas and Nelson Fausto, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th ed. Elsevier Saunders, 2005, Vinay Kumar, Abul K. Abbas and Nelson Fausto. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 8th ed. Elsever Saunders, Pennsylvania, Vinay Kumar, Abul K. Abbas and Jon C. Aster. Robbins Basic Pathology, 9th ed. Elsever Saunders, Pennsylvania,